15.03.2018      1022      0
 

Грибовидный микоз: МКБ-10 С84.0


Грибовидный микоз — определение

        Грибовидный микоз (ГМ) – первичная эпидермотропная Т-клеточная лимфома кожи (ЛК), характеризующаяся пролиферацией малых и средних Т-лимфоцитов с церебриформными ядрами. Термин «ГМ» в настоящее время принято использовать только для классического варианта течения «Алибера-Базена», характеризующегося поэтапной эволюцией пятен, бляшек и узлов, или для вариантов со сходным клиническим течением. Если заболевание проявляется только наличием узлов (опухолей) без предшествующих или сопутствующих им пятен и бляшек, диагноз ГМ маловероятен. 
     

      ГМ обычно течет благоприятно, медленно прогрессируя в течение нескольких лет или даже десятилетий. На поздних стадиях могут вовлекаться лимфатические узлы и внутренние органы.

Эпидемиология

          ГМ является наиболее часто встречающейся формой кожной Т-клеточной лимфомы и составляет 1% всех неходжскинских лимфом, 50% первичных лимфом кожи и 65% кожных Т-клеточных лимфом. Заболеваемость ГМ в мире равна 6-7 случаев/106 с регулярным повышением в последние десятилетия. Этот показатель значительно варьирует в различных географических регионах: в США заболеваемость ГМ составляет 0,46 случаев на 100 000 человек, в странах Европы этот показатель колеблется от 0,26 до 1,0 на 100 000 человек в год (55% мужчин и 45% женщин). Более 75% случаев ГМ наблюдается у пациентов старше 50 лет, средний возраст дебюта заболевания составляет 55-60 лет.

     ГМ может также поражать детей и подростков (1% случаев). Соотношение заболевших мужчин и женщин составляет 2,0:1, с преобладанием пациентов с темным цветом кожи (1,7:1).

Грибовидный микоз

Клиническая картина (симптомы) грибовидного миукоза

        При классическом варианте ГМ заболевание протекает стадийно и делится на 3 клинических фазы: пятнистая (эритематозная), бляшечная и опухолевая.
        Заболевание начинается с пятен разных размеров, с четкими краями, которые расположены несимметрично и чаще локализуются на ягодицах и участках кожи, защищенных от солнечного облучения – молочных железах, нижних отделов живота, в подмышечных и паховых складках, на внутренней поверхности бедер и плеч. Цвет пятен варьирует от розовато-красного до желтовато-оранжевого и коричневого оттенков. Поверхность пятен может быть морщинистой (псевдоатрофичной) и слегка лихенифицированной, в случае появления телеангиоэктазий и участков пигментации развивается пойкилодемия. В эритематозной стадии болезнь может проявляться разнообразными и нехарактерными эритемами, уртикароподобными, псориазо- и парапсориазоподобными, экземоподобными высыпаниями.

Грибовидный микоз (пятна)

Грибовидный микоз (пятнистая стадия)

         Для бляшечной стадии характерно образование инфильтрированных бляшек различной величины, желтовато-красной или синюшной окраски.      Поверхность их может быть гладкой, слегка шелушащейся или лихенифицированной. Образование бляшек протекает бессимптомно или сопровождается очень сильным зудом, иногда их рост идет неравномерно за счет периферической части, в результате чего образуются дугообразные очаги. Разрешаются бляшки медленно и неравномерно, при разрешении в центре они приобретают кольцевидную форму.

Грибовидный микоз бляшечная стадия

Грибовидный микоз бляшечная стадия

         В опухолевой стадии у больного обычно обнаруживается сочетание пятен, бляшек и узлов. Узлы могут формироваться как в области существующих бляшек, так и на непораженной ранее коже. Их локализация и количество могут варьировать от единичных до множественных. В опухолевой стадии могут поражаться лимфатические узлы и внутренние органы.

Грибовидный микоз, опухолевая стадия

Грибовидный микоз, опухолевая стадия

Диагностика грибовидного микоза

         Диагноз ГМ устанавливается на основании комплексной оценки клинической картины заболевания, гистологического и иммунофенотипического исследования биоптатов из очагов поражения кожи, определения перестройки гена Т-клеточного рецептора. В настоящее время не существует единых общепринятых диагностических критериев ГМ, а клинические руководства значительно различаются между собой в объеме рекомендуемых исследований, необходимых для постановки диагноза ГМ.
Клиническое обследование пациента остается основополагающим методом в диагностике начинающегося ГМ, так как дает возможность не только заподозрить ГМ, но и определить разновидность и стадию этого заболевания, а также определить оптимальное место для получения биоптата кожи. При клиническом обследовании необходимо оценить вид кожных высыпаний (пятна, бляшки, узлы или их сочетание) и площадь поражения кожных покровов. Клиническими симптомами, характерными для ранних стадий ГМ, являются:

  • вариабельность формы, размеров и цвета высыпаний;
  • феномен одновременного прогрессирования и регрессирования отдельных высыпаний;
  • пойкилодермия (пятнистая пигментация, телеангиоэктазии, атрофия кожи);
  •  множественные высыпания, несколько зон вовлечения;
  • характерная локализация высыпаний на участках кожи, не подвергающихся солнечному облучению;
  •  зуд, сопровождающий высыпания.

диагностика грибовидного микоза

         Для повышения достоверности гистологического исследования необходимо отмена лечения любыми наружными препаратами, особенно содержащими кортикостероиды, а также системными кортикостероидами и иммуносупрессантами за 2 недели до проведения биопсии, в неясных случаях рекомендуется проведение нескольких биопсий из разных очагов и повторных биопсий через 2-4 недели (без назначения наружной терапии). Гистологическое заключение должно учитывать клеточный состав дермального инфильтрата и его расположение. Основными диагностическими критериями, используемыми для диагностики ГМ, являются:

  • наличие в инфильтрате плеоморфных («церебриформных») лимфоидных клеток малых и средних размеров;
  • наличие лимфоидных клеток, располагающихся цепочкой в базальном ряду эпидермиса (3 и более);
  • наличие интраэпидермальных лимфоцитов, окруженных светлым перинуклеарным ободком (haloed lymphocytes);
  • повышенное количество интраэпидермальных лимфоцитов при отсутствии спонгиоза («диспропорциональный эпидермотропизм»);
  • размер эпидермальных лимфоцитов больше, чем дермальных;
  • внутриэпидермальные скопления лимфоцитов (микроабсцессы Потрие);
  • фиброз и/или отек сосочковой части дермы.  

диагностика микоза грибовидного

         При морфологическом исследовании для пятнистой (эритематозной) стадии характерны эпидермотропные поверхностные мелкоочаговые периваскулярные инфильтраты, для бляшечной – эпидермотропный плотный полосовидный инфильтрат в верхней части дермы, для опухолевой – плотный очаговый или диффузный инфильтрат, занимающий всю дерму и проникающий в подкожную жировую клетчатку, эпидермотропизм может отсутствовать.
         ГМ характеризуется инфильтратом из α/β Т-хелперов – зрелых клеток памяти, которые имеют следующий иммунофенотип: βF1+ CD3+ CD4+ CD5+ CD7+ CD8- CD45RO+. Реже встречаются Т-цитотоксический (βF1+ CD3+ CD4- CD5+ CD8+) и γ/δ (βF1- CD3+ CD4- CD5+ CD8+) фенотипы. В этих случаях необходима клинико-морфологическая корреляция для исключения CD8+ агрессивной эпидермотропной Т-клеточной лимфомы и γ/δ Т-клеточной лимфомы. В поздних стадиях ГМ может наблюдаться полная или частичная потеря экспрессии пан-Т-клеточных антигенов CD3, CD5 и CD7, появление экспрессии цитотоксических протеинов TIA-1, гранзима В и перфорина, а также аберрантный CD4+/CD8+ или CD4-/CD8- фенотип.
Исследование методом ПЦР для определения реарранжировки гена Т-клеточного рецептора (ТКР) является вспомогательным методом, так как моноклональность инфильтрата обнаруживается в 90% случаев бляшечной и опухолевой стадий ГМ и лишь в 50-60% — в пятнистой стадии. Результаты молекулярно-биологического исследования необходимо оценивать в комплексе с другими диагностическими методами, так как доминантный клон Т-лимфоцитов может обнаруживаться в группе так называемых «клональных» дерматозов.

грибовидный микоз гистология
         Алгоритм диагностики ранних форм ГМ, предложенный Международным обществом по лимфомам кожи (ISCL), содержит систему количественных показателей, однако в большинстве случаев диагноз ГМ может быть установлен при тщательной клинико-морфологической корреляции.

Стадирование и план обследования

       Стадирование ГМ проводится согласно рекомендациям Международного общества по лимфомам кожи и Европейской организации по изучению и лечению рака для ГМ и синдрома Сезари (СС) (ISCL-EORTC staging system for MF/SS) (таблица 5). Однако на практике используется более простая клиническая система стадирования, учитывающая тип кожных высыпаний, наличие/отсутствие крупноклеточной трансформации и/или внекожных очагов.

         План обследования варьирует от стадии ГМ. При Ia и Ib стадиях достаточно проведения физикального осмотра с картированием кожи, рентгенографии органов грудной клетки и УЗИ периферических лимфатических узлов.

грибовидный микоз диагностика
План обследования пациентов с II, III и IV стадиями включает:

  • при наличии пятен/бляшек – определение площади поражения кожного покрова, при наличии узлов – определение их общего количества, размеров наибольшего узла и вовлеченных областей кожи;
  • идентификация пальпируемых лимфатических узлов и органомегалии при физикальном осмотре;
  • биопсия кожи (гистологическое исследование, иммуногистохимическое исследование, включающее следующие маркеры: CD2, CD3, CD4, CD5, CD7, CD8, CD20, CD30, определение реарранжировки гена ТКР);
  • клинический и биохимический анализ крови (ЛДГ, мочевая кислота (маркеры агрессивного течения заболевания), печеночные ферменты);
  • определение маркеров вируса гепатита В (HbsAg, anti-HbcAg, anti-HbsAg), гепатита С, ВИЧ и HTLV-1;
  • УЗИ периферических лимфатических узлов;
  • компьютерная томография органов грудной клетки, брюшной полости и малого таза;
  • при выявлении специфического поражения лимфатических узлов пациент передается для дальнейшего ведения и лечения гематоонкологам. Рекомендуется проведение биопсии лимфатических узлов > 1,5 см в диаметре и/или с плотной, неравномерной консистенцией (гистологическое исследование, проточная цитометрия, определение реарранжировки гена ТКР), биопсия выполняется врачами-специалистами с хирургической специализацией;
  • при выявлении специфического поражения костного мозга пациент передается для дальнейшего ведения и лечения гематоонкологам. Трепанобиопсия костного мозга выполняется врачами-специалистами, владеющими методикой забора трепанобиоптата костного мозга (хирургами или гематоонкологами).

        Дополнительно может использоваться магнитно-резонансная и позитронно-эмиссионная томография.

позитронно-эмиссионная томография.

позитронно-эмиссионная томография.

Дифференциальный диагноз

       ГМ необходимо дифференцировать с атопическим дерматитом, контактным дерматитом, токсикодермией, розовым лишаем, псориазом, вторичным сифилисом.

Лечение грибовидного микоза:

Цели лечения:

        достижение полной (частичной) ремиссии с последующим контролем течения заболевания.

Общие замечания по терапии

          Из-за выраженной гетерогенности и низкой распространенности заболевания количество контролируемых клинических исследований невелико, поэтому все рекомендации данного раздела имеют уровень доказательности C-D.
         Наиболее важным фактором при планировании лечения и определения прогноза является установление стадии заболевания. У большинства пациентов с ранними стадиями не происходит прогрессирования в поздние, средняя выживаемость для этой группы равна 12 лет. В поздних стадиях у пациентов с узлами, эритродермией, вовлечением лимфатических узлов и крови, но без поражения внутренних органов средняя выживаемость равна 5 годам. Пациенты с узлами (Т3) имеют более плохой прогноз, чем с эритродермией (Т4). Внутренние органы вовлекаются редко, средняя выживаемость при этом меньше 2,5 лет.
          Пациенты со стадиями IB/IIA, имеющие фолликулярную форму ГМ или пациенты с очень толстыми бляшками имеют более плохой прогноз из-за сниженной чувствительности к наружным видам терапии, что необходимо учитывать при назначении лечения. В поздних стадиях наличие множественных узлов, крупноклеточной трансформации и снижения количества CD8+Т-клеток в дермальном инфильтрате и/или крови также ассоциировано со снижением выживаемости.

лечение грибовидного микоза

Схемы лечения грибовидного микоза

Терапия ранних стадий (IA-IIA) ГМ
        В настоящее время для ранних стадий ГМ консервативный подход с применением наружной терапии (НТ) является предпочитаемым лечением первой линии. Для пациентов в IA стадии с небольшими очагами поражения кожи допускается тактика «наблюдай и жди» под строгим наблюдением врача.
У пациентов с IA, IB и IIA стадиями используются следующие виды НТ:

Топические глюкокортикостероидные препараты

(бетаметазона дипропионат 0,05% или мометазона фуорат 0,1%)

лечение грибовидного микоза акридерм

 Узковолновое ультрафиолетовое облучение спектра В 311 нм.

         Облучение проводится 2-3 раза в неделю, первая экспозиция должна быть не более 70% от ранее определенной минимальной эритемной дозы.          Последующие экспозиции проводятся следующим образом: при отсутствии эритемы – время экспозиции увеличивается на 40%, при слабой эритеме – на 20%, при выраженной эритеме – остается тем же. Рекомендовано для пятен и тонких бляшек, отсутствуют выраженные побочные эффекты.

 ПУВА-терапия.

         За 2 часа до облучения пациент принимает перорально 8-метоксипсорален в дозе 0,6 мг на кг массы тела, начальная доза облучения зависит от типа кожи (0.25-1.0 Дж/см2), затем с каждым сеансом доза повышается на 0,25-0,5 Дж/см2 или более в зависимости от выраженности эритемы. Лечение проводится 3-4 раза в неделю до разрешения высыпаний (30-35 сеансов). Общая доза варьирует от 50 до 80 Дж/см2, что бывает достаточным для достижения клинической ремиссии. Применяется при распространенных и более инфильтрированных элементах, фолликулярной форме ГМ. Побочные эффекты включают эритему, тошноту, фоточувствительность и фотокарциногенез

лечение грибовидного микоза  ПУВА-терапия.

Локальная лучевая терапия.

        Используется у пациентов с небольшим количеством высыпаний (10-20 Gy на курс)

Тотальное облучение кожи (ТОК).

        Проводится пациентам с распространенными высыпаниями и может назначаться как терапия первой или второй линии в дозе 20-30 Gy с Т2 и Т3 стадиями с отсутствием эффекта от топической терапии (максимальная доза на курс 36 Gy). ТОК проводится с использованием нескольких (чаще всего шести) электронных полей (переднее, заднее, правое и левое передние косые поля, правые и левые задние косые поля). Во время лечения экранируются глаза и ногти. Сеанс лечения обычно длительный и трудоемкий. РОД 1-1,2-1,5 Гр, СОД 30-40 Гр. Необходимо помнить о лучевых повреждениях (эритема кожи, алопеция, дистрофия ногтей, выраженная сухость кожи), которые у большинства больных являются обратимыми (<2 лет). ПУВА-терапия используется в виде поддерживающего лечения после ТОК. При отсутствии или недостаточном эффекте НТ для терапии второй линии при ранних стадиях ГМ могут использоваться:

грибовидный микоз лучевая терапия

 Ретиноиды

(изотретиноин, этретинат) 0,5–1 мг на кг массы тела

Интерферон-α (IFN-α).

        Лечение проводят до достижения полного контроля (отсутствия признаков дальнейшего прогрессирования). Можно комбинировать с ПУВА, ретиноидами и химиотерапией.

Метотрексат 25-75 мг .

         Лечение проводят до достижения полного контроля (отсутствия признаков дальнейшего прогрессирования) или до появления признаков неприемлемой токсичности. Можно комбинировать с IFN-α. Терапия поздних стадий (IIB-IVB) ГМ Терапия поздних стадий ГМ является более проблематичной и требует многопрофильного подхода.

        Рандомизированные исследования показали, что применение комбинированной химиорадиотерапии не только не улучшает среднюю выживаемость пациентов по сравнению с «консервативной» терапией, а даже увеличивает частоту рецидивов, поэтому предпочтительно использовать НТ, биологические препараты или их комбинацию .

вориностат грибовидный микоз

  • Ингибиторы гистондеацетилаз (вориностат) 200-400 мг. Из побочных эффектов встречаются тромбоцитопения, анемия, анорексия, тошнота, мышечные спазмы. Лечение проводят до достижения полного контроля (отсутствия признаков дальнейшего прогрессирования) или до появления признаков неприемлемой токсичности.
  • Электронно-лучевая терапия. Является эффективным методом лечения ГМ/СС и может применяться как при ранних, так и при поздних стадиях как терапия первой линии и при рецидивах/прогрессировании заболевания.
  •  Аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток. Может быть рекомендована пациентам молодого возраста в поздних стадиях заболевания при отсутствии эффекта от других видов терапии.

       Критерии эффективности лечения грибовидного микоза:

       ISCL, EORTC и Американским консорциумом по кожным лимфомам (USCLC) были предложены следующие критерии ответа на лечение:

 Кожный покров

       Полная ремиссия (ПР): 100% разрешения высыпаний. Частичная ремиссия (ЧР): 50%-99% разрешения высыпаний от исходного уровня, отсутствие появления новых узлов (Т3) у пациентов с Т1, Т2 или Т4 стадиями. Стабилизация заболевания: От менее 25% увеличения до менее 50% разрешения высыпаний от исходного уровня, отсутствие появления новых узлов (Т3) у пациентов с Т1, Т2 или Т4 стадиями. Прогрессирование заболевания: 25% и более увеличения высыпаний от исходного уровня; или появление новых узлов (Т3) у пациентов с Т1, Т2 или Т4 стадиями; или отсутствие ответа – увеличение высыпаний от наименьшего уровня на 50% от исходного уровня у больных с достигнутой ПР или ЧР. Рецидив: появление кожных высыпаний у пациентов в полной ремиссии.

грибовидный микоз кожа

Лимфатические узлы         

        Полная ремиссия: все лимфатические узлы ≤1,5 см в наибольшем диаметре (длинная ось) или гистологически негативные, также – лимфатические узлы N3 и 1,5 см и менее в наибольшем диаметре и более 1 см в наименьшем диаметре должны быть 1 см и менее в наименьшем диаметре или гистологически негативны. Частичная ремиссия: кумулятивное снижение 50% и более СПР (сумма произведений максимального продольного размера × максимальный поперечный размер каждого пораженного лимфатического узла) и отсутствие новых лимфатических узлов >1,5 см в диаметре по длинной оси или >1 см по короткой оси.
         Стабилизация заболевания: отсутствие критериев для полной и частичной ремиссии и прогрессирования заболевания.
Прогрессирование заболевания: повышение 50% и более СПР от исходных лимфатических узлов, или новый лимфатический узел >1,5 см в диаметре по длинной оси или >1 см по короткой оси, или отсутствие ответа: увеличение СПР на более 50% от низшего уровня у пациентов в ЧР
Рецидив: появление новых гистологически доказанных N3 лимфатических узлов >1,5 см в наибольшем диаметре.

лимфоузлы грибовидный микоз

 Висцеральные органы

         Полная ремиссия: отсутствие увеличения органа при физикальном осмотре и отсутствие патологических изменений при томографии, биопсия любых новых очагов, появившихся после лечения, для исключения лимфомы.
Частичная ремиссия: 50% и менее регрессии очагов печени, селезенки или других изначально пораженных органах при возможности измерить объем поражения (СПР), отсутствие увеличения органа в размерах и вовлечения новых органов
Стабилизация заболевания: отсутствие критериев для полной и частичной ремиссии и прогрессирования заболевания
Прогрессирование заболевания: более 50% увеличения органа в размере, или поражение нового органа, или отсутствие ответа: увеличение СПР на более чем 50% от низшего уровня у пациентов в частичной ремиссии
Рецидив: вовлечение нового органа у пациентов с полной ремиссией

внутрение органы грибовидный микоз

Кровь

Полная ремиссия: В0
Частичная ремиссия: у больных со стадией заболевания B2 — снижение количественных параметров поражения крови >50% от исходного уровня
Стабилизация заболевания: отсутствие критериев для полной и частичной ремиссии и прогрессирования заболевания
Прогрессирование заболевания: B0 → B2; или повышение >50% от исходного уровня (5000 опухолевых клеток/мкл)
Рецидив: повышение уровня опухолевых лимфоцитов в крови у пациентов с ПР ≥ В1
          Учитывая критерии ответа для кожи, лимфатических узлов, висцеральных органов и крови, определяется общий критерий ответа на лечение.

кровь грибовидный микоз

Рецидивы и последующее наблюдение за пациентами с грибовидным микозом

        При рецидиве или прогрессировании ГМ необходимо выполнять повторную биопсию кожи для исключения крупноклеточной трансформации, при необходимости – повторную процедуру стадирования. Тактика лечения рецидивов также базируется на определении стадии заболевания, учитывается развитие резистентности к предыдущим видам терапии.
Больные ГМ должны проходить регулярные обследования:
 больные с ранними стадиями – ежегодно (физикальный осмотр с картированием кожи, рентгенография органов грудной клетки и УЗИ периферических лимфатических узлов);
 больные с поздними стадиями – каждые 6 месяцев (физикальный осмотр с картированием кожи, УЗИ периферических лимфатических узлов, КТ органов грудной клетки, брюшной полости и малого таза).

       ЕСЛИ У ВАС ВОЗНИКЛИ ВОПРОСЫ ПО ДАННОМУ ЗАБОЛЕВАНИЮ, ТО СВЯЖИТЕСЬ С ВРАЧОМ ДЕРМАТОВЕНЕРОЛОГОМ АДАЕВЫМ Х.М:

WHATSAPP                 8 989 933 87 34

EMAIL:                       HAS-AD@MAIL.RU

INSTAGRAM            @DERMATOLOG_95


Ваш комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *

Для отправки комментария, поставьте отметку, что разрешаете сбор и обработку ваших персональных данных . Политика конфиденциальности